Genmanipulierte Hefe

Produktion von Cannabinoiden mittels genmanipulierter Hefe

Luo, Keasling et al. von der University of California, Berkeley, CA, USA, haben einen

Artikel

in der renommierten Wissenschaftszeitschrift Nature veröffentlicht. Darin beschreiben sie die Produktion von Cannabinoiden und analogen Stoffen mittels genetisch veränderter Hefepilze.

Hefe statt Hanf

Grundlage der Überlegungen sind die Nachteile der üblichen Anbautechniken zur Gewinnung von Cannabinoiden: Hanf ist energieintensiv, tendenziell umweltschädlich und bedarf eines großen Pflegeaufwandes. Die Brauhefe Saccharomyces cerevisiae dagegen wird wegen der einfachen Handhabung und tiefgründig aufgeklärten Genetik und Zuchtbedingungen gern als „Haustier der Biotechnologie“ bezeichnet. Sie eignet sich hervorragend für die Verwirklichung von Synthesewegen, die in der Natur nicht auftreten oder die Kopie von Biosynthesen, die in langsam wachsenden Pflanzen vorkommen.

Komplizierte Synthesemechanismen

Ausgehend von L-Galactose, einem verbreiteten Einfachzucker gelang den Forschern die Produktion von verschiedensten Stoffen. Dazu gehören: Cannabigerolsäure (CGBA), Δ9-Tetrahydrocannabinolsäure (THCA), Cannabidiolsäure (CBDA), Δ9-Tetrahydrocannabivarinsäure und Cannabidivarinsäure. Dies erfolgte über die Einführung von Genen für die Biosynthese von Olivetol und Olivetolsäure. Diese Precursormoleküle sind dann in weiteren Schritten der genetischen Manipulation genutzt um zur Cannabigerolsäure zu gelangen, die Vorstufe für THCA und CBDA sind. Beide Stoffe zerfallen unter Lichteinwirkung mit der Zeit und liefern dann Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD). Dies ist das erste Mal, dass die vollständige Biosynthese der Wirkstoffe ausgehend von simplen Baustoffmolekülen wie Galactose außerhalb der Cannabispflanze gelang. Die dafür notwendige Erbinformation, die in die Hefe transferiert wurde, stammen aus Hopfen und Hanf.

Mehr Ausbeute durch Raum-Zeit-Optimierung

Bislang klingen die Absolutausbeuten mit bis zu 8 mg/L Kulturmedium eher gering, allerdings liegt der Vorteil klar auf der Hand: Während Cannabispflanzen aufwändig über 3-4 Monate (im Freiland noch länger) kultiviert werden müssen, ist die Produktion in Hefen eine Frage von wenigen Tagen. Große Bioreaktoren weisen darüber hinaus eine wesentlich günstigere Raumnutzung auf und können weiter helfen, die Ausbeute zu optimieren. Ein weiterer Vorteil der Laborsynthese ist der Sicherheitsaspekt. Sicherheitsaspekte für Probleme wie der Diebstahl von Hanfpflanzen.

"Unnatürliche" Produkte

Ein weiteres Feature des Artikels ist die Beschreibung alternativer Synthesewege, wenn andere Ausgangssubstanzen an die Hefen verfüttert werden. Diese nutzten auch Fettsäuren und produzieren dann verschiedene Varianten der THCA, die am dritten Kohlenstoffatom unterschiedlich substituiert ist. Je nachdem, welche Stoffe als Startpunkt dienten gelang die Ernte von Δ9-Tetrahydrocannabivarinsäure, Cannabidivarinsäure sowie weiterer, noch nicht näher aufgeklärter Cannabinoide. Diese Produkte kommen in der Natur nicht vor und sind bezüglich ihrer Wirkung und Nebenwirkungen weitgehend unbekannt und eröffnen möglicherweise ein Spektrum neuer Anwendungen.

Ausblick

Den Forschern ist wichtig, die ökologischen Vorteile ihrer Produktionsmethode zu betonen. Dennoch lassen sich auch klar andere Aspekte erkennen, die die Industrie dem Hefemodell den Vorzug geben lassen könnten. Die Entwicklung neuer Wirkstoffe ist ein jahrelanger Prozess. Die Zahl möglicher Kandidatensubstanzen entscheidet, wie aussichtsreich die Anwendung ist. Die Verwendung simpelster Bausteine zur Produktion hilft Kosten senken und sorgt für Verlässlichkeit. Insgesamt ist dieser Durchbruch ein Meilenstein in der biotechnologischen Herstellung von Cannabinoiden.

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